El mando de la VIII Región Militar se encuentra establecido en el palacio que construyeron doña María de Mendoza y don Francisco de los Cobos, Secretario del Empreador Carlos V. Su cuarto principal se levantaba en 1526 a cargo del arquitecto Luis de Vega que seguía interviniendo en la ampliación del palacio en 1534. Sin duda fue el más suntuoso de los erigidos en Valladolid y todavía puede apreciarse su magnificencia en el hermoso patio cientral en el que trabajaba Esteban Jamete en 1533, en la denominada Galería Saboya o en los ricos artesonados renacentistas. El palacio fue habilitado en numerosas ocasiones por Carlos I y la Emperatriz Isabel, sirvió de morada a Santa Teresa de Jesús y Felipe II disfrutó de sus comodidades.
En 1592 Pedro Mazuecos iniciaba obras de reforma que serían proyectadas por Francisco de Mora, con las que se modificaría la fachada principal, nuevamente alterada en el siglo XIX. En 1600 el II Marqués de Camarasa lo vendió al Duque de Lerma que lo traspasó a su vez, al siguiente año, al monarca Felipe III cuando éste decidió trasladar la corte al reino de la ciudad vallisoletana. Su ambiente palatino puede aún evocarse en el llamado Oratorio de la Reina, de planta cuadrada y cubierto con cúpula. En 1760 el arquitecto Manuel Godoy siguiendo planos de Ventura Rodríguez construyó su escalera imperial, alojada en una de las crujías del patio principal.
En sus salones se dispone de una buena colección de cuadros, en su mayoría retratos, entre los que destacan el del General Espartero, firmado por J. Galofre en 1853 y el que hizo el valenciano Ignacio Pinazo en 1901 del joven Alfonso XIII.
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