El estudio que existía en Valladolid desde fines del siglo XIII tuvo su asiento en las dependencias del claustro de la antigua Colegiata de Santa María la Mayor, pero no fue hasta 1346 cuando el Papa Clemente VI otorgó el privilegio solicitado por Alfonso XI de convertirlo en Universidad con el título de Real y Pontificia.
Hacia 1472 se inició un nuevo edificio destinado a Escuelas Mayores, situado en la calle de la Librería, desligándose el claustro universitario de su dependencia con la Abadía. SObre su portada campearon los escudos de Fernando e Isabel la Católica y la construcción respondía a los caracteres de la arquitectura gótica, disponiéndose las aulas en torno a un claustro en cuyo edificio entendía en 1528 el cantero Fernando de Entrambasaguas. La capilla, que fue consagrada en 1517se edificó gracias a la generosidad del Almirante de Castilla, don Alonso Enríquez.
El edificio sufrió una importante ampliación a partir de 1715 para atender a las nuevas necesidades universitarias construyéndose dos años más tarde un claustro nuevo y una monumental fachada que es el único elemento del viejo edificio que ha subsistido. El proyecto del claustro y la fachada -inaugurada en 1718- se debieron al carmelita descalzo F. Pedro de la Visitación que se auxilió de Antonio Tomé y de los hijos de éste, Narciso y Diego, para la decoración escultórica. En 1909 los viejos edificios, gótico y barroco, fueron demolidos por considerarlos oscuros y sin ventilación, procediéndose a la construcción de uno nuevo cuya estructura fue nuevamente alterada en 1968.
Su fachada princial es sin lugar a dudas el conjunto civil más importante del barroco vallisoletano; labrada en piedra Campaspero tiene dos cuerpos apaisados, casi herrerianos, que contrastan con el ímpetu y la fogosidad exaltada de su calle central recorrida por columnas adosadas, de orden gigante, con capiteles corintios, produciendo el arqueamiento del entablamiento y la peineta que remata el frontis una sensación de movimiento encrespado. La abultada talla que envuelve los escudos, las figuras alegóricas de las distintas ciencias impartidas -Retórica, Geometría, Teología, Ciencia Canónica, Ciencia Legal y la Sabiduría- y las de los Reyes protectores de la Institución -Juan I, Alfonso VIII, Enrique III y Felipe II- recortándse sobre la línea del horizonte, contribuyen aún más a acentuar los efectos de plasticidad buscados por el diseñador del edificio.
En el Aula Magna se conservan, depositados por el Museo del Prado, pinturas de Ginés de Aguirre -la Cacería del jabalí-, Ramón Bayeu -la Cacería del venado-, Andrés de la Calleja -El Otoño y Hombre sentado en el campo- y las restantes de Antonio González Velázquez, que fueron pintadas hacia 1775 para servir como cartones de las tapicerías que se hicieron para los palacios de El Pardo y Escorial. En aulas de la Facultad de Derecho y también en depósito del Museo Nacional, existen otros representando la Muerte de Antonio Pérez y Colón recibido en la Alhambra por los Reyes Católicos, obras respectivamente de Vicente de Borrás y José Jover, pintores decimonónicos. Suntuoso y muy interesante es el lienzo de Isabel II con su hijo Alfonso, original del palentino Casado del Alisal.
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