La bula de fundación del Colegio Mayor que decidió establecer en Valladolid el gran cardenal don Pedro González de Mendoza, fue expedida en 1479 no iniciándose las obras de construcción del actual colegio hasta 1486. Se ignora quién fue el tracista del edificio, pues se sabe que Pedro Pulido intevino en la obra tan sólo en calidad de cantero y aunque se atribuyó a Enrique Egas y se ha pensado también en Juan Guas, es muy probable que fuera Lorenzo Vázquez el autor del cambio de estilo que se evidencia en su proceso constructivo. El mismo Cardenal se disgustó con los planos góticos adoptados para el edificio y en 1488 debió de ordenar se siguiera la obra de acuerdo con el nuevo estilo renacentista. El edificio se inauguró en 1491 y todavía la granada no figura en el escudo real que campea sobre su fachada.
El patio sufrió reformas en 1603 cambiando Juan de Nates todos los pilares a excepción de los angulares, que se encontraban por entonces muy deteriorados, procediéndose a una nueva reforma del claustro en 1744 cuando los arquitectos Juan de Sagarvinaga y Domingo de Ondátegui sustituyeron por otro nuevo, el último cuerpo del mismo, Ventura Rodríguez realizó en 1761 diseños para transformar las ventanas góticas de la fachada principal y la obra se encomendó, cuatro años más tarde, a su discipulo Manuel Godoy quien además de aportar otras mejoras, transformó todos los vanos de las tres restantes fachadas del edificio, dando por concluida su intervención en 1768.
El Colegio tiene planta cuadrada y está enteramente labrado en piedra caliza de sillería, abriéndose en su centro el único patio de que dispuso el inmueble. La fachada principal está apoyada en contrafuertes en los que es visible el cambio de estilo que se operó en la construcción apenas iniciada; sus tracerías góticas se sustituyeron por pilastras renacentistas. La portada, en arco de medio punto, se decoró con finísimos grutescos, observándose también grifos, delfines y temas botánicos. La Cruz de Jerusalén, emplema del Colegio, figura en las enjutas, mientras que sobre el entablamento se colocó un relieve, aún gótico, en el que aparece arrodillado el Cardenal Mendoza hata la presencia de Santa Elena, descubridora de la Santa Cruz. El fondo de todo el paño que ocupa la portada se encuentra tapizado por almohadillado de superficie retallada. El ímpetu ascendente de los contrafuertes se contuvo mediante una gran cornisa, decorada con motivos clásicos y rematada con balaustrada y pináculos, que confiere al edificio un carácter civil y una horizontalidad netamente renacentista.
El zaguán de la entrada se cubre con bóveda sencilla de crucería, apeada en ménsulas decoradas con ángeles tenantes de escudos que lo mismo quelos conservados en el Aula Triste y en los rincones de la parte superior del primer cuerpo del patio, corresponden al escultro Alejo de Vahía.
La escalera principal y algunas embocaduras de puertas fueron reformadas en el siglo XVIII al igual que la capilla que se abre al zaguán y en la que puede admirarse el extraordinario Crucifijo, depósito del Museo Nacional de Escultura, que realizó Groegorio Fernández en torno a 1621 para una capilla del monasterio de San Benito el Real.
El edificio albarga en la actualidad al Rectorado de la Universidad además de otros servicios de la administración y enseñanza universitaria, pero ha conservado en parte su función primitiva al encontrarse todavía instalada la librería que perteneció al Colegio del Cardenal, acrecentada con fondos de la Desamortización. La bella puerta plateresca que le da acceso se cierra por batientes con relieves de Santos Doctores, originales también de Alejo de Vahía. La espléndida estantería salomónica fue ejecutada en 1705 por el ensamblador Alonso Manzano y está presidida por el retrato ecuestre del Cardenal fundador, original del vallisoletanos Manuel Peti. El contenido de la biblioteca es riquísimo, pero hay que destacar por encima de cualquier otra joya bibliográfica, el ejemplar mozárabe del Beato de Valcabado, realizado por Oveco en el año 970.
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El edificio del Colegio se amplió en 1712 con una construcción que destinada a usos secundarios servía para enlazar el Colegio propiamente dicho con su Hospedería. En 1940 se adosó a este edificio y dando frente a un jardín privado del Colegio, la fachada que perteneció al Colegio jesuita de San Ambrosio, que se había concluido en 1740 y que constituye un buen ejemplar de fachada tipo columnario. La Hospedería se construyó en 1675 siguiéndose la traza facilitada por el arquitecto Antonio del Solar. Tiene planta cuadrada y su patio, en el centro, posee severo diseño en sus dos cuerpos de galerías organizadas por pilares cuadrados y arcos de medio punto.
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