Etiología

Las causas del Alzheimer no han sido completamente descubiertas. Existen tres principales hipótesis para explicar el fenómeno: el déficitit de la acetilcolina, la acumulación de amiloide o tau y los trastornos metabólicos.

La más antigua de ellas, y en la que se basan la mayoría de los tratamientos disponibles en el presente, es la hipótesis colinérgica, la cual sugiere que el Alzheimer se debe a una reducción en la síntesis del neurotransmisor acetilcolina. Esta hipótesis no ha mantenido apoyo global por razón de que los medicamentos que tratan una deficiencia colinérgica tienen reducida efectividad en la prevención o cura del Alzheimer, aunque se ha propuesto que los efectos de la acetilcolina dan inicio a una acumulación a tan grandes escalas que conlleva a la neuroinflamación generalizada que deja de ser tratable simplemente promoviendo la síntesis del neurotransmisor.

Otra hipótesis propuesta en 1991, se ha relacionado con el acúmulo anómalo de las proteínas beta-amiloide (también llamadas amiloide Aβ) y tau en el cerebro de los pacientes con Alzheimer. En una minoría de pacientes, la enfermedad se produce por la aparición de mutaciones en los genes PSEN1 y PSEN2 y en el gen de la APP, localizado en el cromosoma 21. En este último caso la enfermedad aparece clásicamente en personas con el síndrome de Down (trisomía en el cromosoma 21), casi universalmente en los 40 años de vida y se transmite de padres a hijos (por lo que existen, habitualmente, antecedentes familiares de alzheimer en los pacientes que desarrollan la enfermedad en edades precoces). Esa relación con el cromosoma 21, y la tan elevada frecuencia en las trisomías de este cromosoma, hacen que la teoría sea muy evidente.

Para poder hablar de las presinilinas, debemos recordar que el Alzheimer está caracterizada por depósitos amiloideos en el cerebro (como apoya la segunda teoría de este artículo). Su componente principal es el péptido beta amiloide de 42 aminoácidos (βA42), en cuyo proceso de producción, es fundamental la participación de la y-secretasa, la cual depende a su vez de las presinilinas (PSEN).

De esta manera se instituye un nuevo grupo de moléculas implicadas en la génesis de la enfermedad del Alzheimer y fundamental para su comprensión. Además son de notable actualidad debido a su relativo reciente descubrimiento y a las posibilidades que ofrecen como dianas terapéuticas. Para comprender qué son estas moléculas, debemos señalar que se tratan de un grupo de sustancias peptídicas producidas principalmente en el cerebro. Hay dos tipos, PSEN 1 y PSEN 2, con una estructura similar. La función principal que desempeñan ambas PSEN consiste en el procesamiento proteolítico de numerosas proteínas de membrana de tipo 1, entre ellas la APP, formando parte de la y-secretasa; de ahí la importancia de las PSEN en la enfermedad de Alzheimer, ya que que a través de la regulación de la y-secretasa determinan la forma de Aβ que se genera y por tanto su acumulación en el tejido cerebral. El Alzheimer de inicio temprano se ha relacionado con mutaciones en el cromosoma 21, que contiene el gen de la PPA, y los cromosomas 14 y 1, que codifican para PSEN1 y PSEN2 respectivamente; estas mutaciones tienen como resultado, entre otros efectos, el aumento de la concentración de βA. Mientras que el Alzheimer de inicio tardía se relaciona con mutaciones en el gen de la apolipoproteina E. El gen que codifica la PSEN1, del que se conocen 177 mutaciones distintas, es el responsable de la aparición del Alzheimer de inicio tan temprano como a los 23 años. La mutación de la PSEN2 es el causante de menos del 1% de los casos de Alzheimer autosómicos dominantes, influyendo más en estos portadores los factores ambientales. La revisión de diferentes artículos nos ha conducido a la conclusión de que existe una relación entre las PSEN y el Alzheimer. Actualmente el avance de las técnicas de secuenciación del genoma ha aportado gran cantidad de información sobre las PSEN, su función, su localización en nuestros genes, la implicación de estas en la formación de βA, etc. No obstante hoy día, aún se plantean lagunas sobre los mecanismos moleculares en los que están implicadas las PSEN.

Otro gran factor de riesgo genético es la presencia del gen de la APOE4 el cual tiende a producir una acumulación amiloide en el cerebro antes de la aparición de los primeros síntomas del Alzheimer. Por ende, la deposición del amiloide Aβ tiende a preceder la clínica del Alzheimer. Otras evidencias parten de los hallazgos en ratones genéticamente modificados, los cuales sólo expresan un gen humano mutado, el de la APP, el cual invariablemente les causa el desarrollo de placas amiloides fibrilares. Se descubrió una vacuna experimental que causaba la eliminación de estas placas pero no tenía efecto sobre la demencia.

Los depósitos de las placas no tienen correlación con la pérdida neuronal. Esta observación apoya la hipótesis tau, la cual defiende que es esta proteína la que da inicio a la cascada de trastornos de la enfermedad de Alzheimer. De acuerdo a este modelo, las tau hiperfosforriladas adoptan formas anómalas distribuyéndose en largas hileras. Eventualmente forman ovillos de neurofibrillas dentro de los cuerpos de las células nerviosas. Cuando esto ocurre, los microtúbulos se desintegran colapsando el sistema de transporte de la neurona. Ello puede dar inicio a las primeras disfunciones en la comunicación bioquímica entre una neurona y la otra y conllevar a la muerte de estas células.

Un número de investigaciones recientes ha relacionado la demencia, incluyendo la enfermedad de Alzheimer, con desórdenes metabólicos, particularmente con la hiperglicemia y la resistencia a la insulina. La expresión de receptores de insulina ha sido demostrada en las neuronas del sistema nervioso central, preferentemente en las del hipocampo. En estas neuronas, cuando la insulina se une a su receptor celular, se promueve la activación de cascadas de señalización intracelular que conducen al cambio de la expresión de los genes relacionados con los procesos de plasticidad sináptica y de las enzimas relacionadas con el despeje de la misma insulina y del beta-amiloide. Estas enzimas degradantes de insulina promueven la disminución de la toxicidad debida al amiloide en modelos animales.

Algunos estudios han sugerido una hipótesis sobre la relación de esta enfermedad con el aluminio. Dicha hipótesis sugiere que los utensilios de aluminio contaminan con trazas de iones alumina en los alimentos. Estos iones se focalizan en los receptores produciendo degradación y formación de plaquetas amiloide, este hecho esta siendo propuesto en los centros de investigación de la enfermedad. A pesar de la polémica existente en torno al papel que tiene el aluminio como factor de riesgo del Alzheimer, en los últimos años los estudios científicos han mostrado que este metal podría estar relacionado con el desarrollo de la enfermedad. los resultados muestran que el aluminio se asocia a varios procesos neurofisiológicos que provocan la característica degeneración del Alzheimer.